Első okleveles említése a Váradi regestrumban, 1256-ban történik, amely szerint Dob királyi birtok, majd a Zichy-okmánytárban ezt találjuk 1338-ban: "Duae pessessionis Dub iuxtafluv. Tycia" (két Dob a Tisza mellett).

A község első ismert birtokosa Guth-Keled nemzetség, akik Guth-Keled Istvánnak IV. Béla király hívének leszármazottai. A dobi birtok a család Monoky ágára szállt és kezükön maradt igen sokáig. Ezt erősíti meg Zsigmond király 1397-ben,mikor Dobi Mihályt nevezi meg Dob birtokos urának, vámszedési joggal. Zsigmond király rendelete szerint 1430-tól az egyházi tizedet(dézsmát) az egri püspökségnek tartozott megfizetni.

Dob középkori értelemben ekkoriban már népes falu, közigazgatásilag Tokaj vára alárendelten, 51 lakott és 3 puszta telekkel, torony nélküli templommal, mely alatt temetkező hely volt. Doby Mihály után fia, Péter, majd annakfia, György birtoka lett a falu, aki 1437-ben negyedét (leánynegyed címén) átadta Losonczy István (felvidéki főnemesi család) özvegyének, Bánffy Ilonának. A Bánffyaknak ezen ága később jelentős szerepet játszott Erdély történelmében.

A Mohács után következő évtizedekben a pogány elérte Dobot is, de országlása alá nem vonta. A törökök először 1588-ban törtek be ide: "a falu földbirtokosát megrablották volt, sok puszta háza vala, melynek urát az pogány vitte el." Egyszerre gazdák itt a Gutkeled-Monoky-Dobyak (1654) és a Bátoriak ecsedi ága is. 1588-tól 1624-ig a falu hol a Magyar Királysághoz, hol az Erdélyi Fejedelemséghez tartozott.

A Bocskai-szabadságharcban, hajdúszabadalmak szerinti kiváltságokkal, hajdúvárosi rangot nyert Dob, amelytől Szabolcs vármegye 1634-ben gyakorlatilag megfosztotta. A Tisza szabályozása előtti ősvadon, az idegennek járhatatlan rejtezőhelyek biztonságos menedéket adtak az életükért futó dobiaknak. Abban, hogy túlélték a veszedelmet, nagy szerepe volt a dobi hajdúkapitányoknak is, akik a szabadalmak eltörlése után még sokáig a falu életének irányítói és szervezői maradtak. Rápóti Papp Mihály, aki 1660-ban lett a református egyházközség fogadott lelkésze, 1660 és 1663 között a falu hat "futását" jegyezte fel naplójába, amit a kegyetlen török és német miatt kellett a faluval együtt elszenvednie.

A dobi birtokosok között, ha rövid időre is, feltűnik a nagyságos fejedelem, II. Rákóczi Ferenc és nővére, Aspremont grófné, aki a maga részét hosszú zálogba adja Bánffy Györgynek, Erdély gubernátorának, mígnem a grófnő gyermekei birtokrészüket végleg eladták 1746-ban Károlyi Ferencnek.

Közben 1741-ben beházasodás révén birtokos lesz báró Andrássy Károly, akinek hitvallása mai napig olvasható az Andrássy kastély lovagtermének kandallóján -- "Fidelitate et fortitudine!" (Hűséggel és bátorsággal!) Maga grófi címet szerzett, leszármazottjai közül olyan államférfiak kerültek ki, mint gr. Andrássy Gyula miniszterelnök, aki később a monarchia külügyminisztereként a klasszikus diplomácia korának egyik meghatározó személyisége lett,családja pedig 1945-ig a falu legnagyobb birtokosa maradt.

Tiszadob jobbágy népe között 31 nemesembert tart számon az összeírás 1714-ben. 1817-ben királyi adománylevéllel a település mezővárosi rangra emelkedett, s mellé Nemes Tiszadob városa megkapta az országos vásártartás privilégiumát is, ami egészen 1946-ig megmaradt. Tisza Dob városának lélekszáma a fellendült kereskedelem következtében gyorsan növekedett. 1800-ban 1283 fő, 1851-ben 2446, 1869-ben már 3009 fő élt itt.

Tiszadobon kezdődött a Tisza szabályozása. Emlékét három monumentális emlékmű őrzi az Urkom dombon, ahol Széchenyi István 1846. augusztus 27-én az első ünnepélyes kapavágással megkezdte a munkát. A község lába azóta holttá lett vizekbe lóg, de azok a vizek holtukban is mágikus csodákat tudnak. Tiszadob természetvédelmi területei ősiségekben gazdag növény- és állatvilággal bírnak.